| 苦瓜属植物治疗糖尿病研究进展 |
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| 2004年6月6日 作者：姜宏卫 ZTC中药现代分离与制剂技术 浏览选项：
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近年，随着现代药理学的发展及对降糖植物的研究，葫芦科苦瓜属植物以其明显的降糖作用及植物胰岛素的提取，成为人们研究的热点之一，本文将对苦瓜属植物治疗糖尿病的研究进展作一简述。
1、苦瓜属植物的降糖物质及降糖作用
葫芦科苦瓜属植物在全世界共有40余种，在我国除了苦瓜，还产木鳖、云南木鳖、喷瓜和臭苦瓜等。该属植物药用价值较高，在民间已广为应用，长期以来我国将苦瓜用于清热解毒、明目解毒、健胃消渴、缓泻、驱虫等。对本属植物降糖作用的研究主要集中于苦瓜。早在1960年，即有研究表明。灌服苦瓜浆汁后可使正常的及四氧嘧啶诱导的糖尿病专家兔血糖水平明显降低。其降糖成分目前认为包括：三萜类物质如苦瓜甙、木鳖子皂苷、齐墩果酸等；畄体类物质有臭苦瓜素（为β-谷畄醇-葡萄糖苷和5，25-豆畄二烯醇-3β-葡萄苷的等分子化合物）等；多肽类物质有多种苦瓜素及类胰岛素多肽等；还有少量生物碱类物质[1]。苦瓜属植物降糖作用较缓和而稳定，singh等对四氧嘧啶致糖尿病大鼠每日饲以苦瓜丙酮提取物。15-30日血糖渐降至正常，且血糖一旦降至正常，即使在治疗中断后15日血糖也未见增加。国内有学者[2]用蓐瓜制剂苦瓜降糖灵胶囊治疗2型糖尿病患者，结果与之相似，服药后2周起效，并逐步将血糖降至正常。但由于提取方法、降糖成分及实验对象的不同，其降糖效果结果不一。如Day[3]等研究显示，苦瓜的水提物和碱性氯仿提取后的剩余物在1h可降低糖尿病小鼠的血糖，而经碱性水冲洗的氧仿提取物再用酸性水恢复后，其降糖作用与前二者相比显著推迟。Lollikae等动物实验（家兔和猫）中研究证实臭苦瓜素降糖素降糖效果强于甲苯磺丁脲，而Sarkar等[4]研究显示，给予正常血糖大鼠苦瓜浆的已提取物500mg/kg 1h后可降低血糖10～15%，同样条件，甲苯磺丁脲100mg/kg 1h和2h时降低血糖约40%，前者的降糖效果是后者的25～30%；对于STZ 诱导的糖尿病大鼠，苦瓜醇提物在3.5h时降低血糖26%，而二甲双胍在1h、2h和3.5h时降低血糖40%-50%。虽然有个别研究报道，苦瓜提取物无降低血糖作用，但大量临床资料证明，苦瓜的降糖活性是确实的。如Ahman[5]等用苦瓜提取物治疗轻型2型糖尿病患者，结果显示86%有效，张发荣等观察结果与之相似，冯桂芹[6]等用复方苦瓜胶囊治疗2型糖尿病，显效率、总有效率也分别达43%和78%。
2、降糖机制
2.1 刺激胰岛素分泌
1996年Lollikar等发现，苦瓜甙可降低家兔血糖水平，其作用方式与甲苯磺丁脲相似。1980年国内有学者从苦瓜中分离得到一种由17种氨基酸组成的碱性多肽，命名为苦瓜素，并证明其可以直接作用于β细胞，促进胰岛素分泌。Ali等[7]研究结果显示，苦瓜果实浆汁、苦瓜种子和全株植物的醇提物对正常及2型糖尿病大鼠具有显著降糖作用，对1型糖尿病大鼠模型却无降糖作用：Higash等的研究提示在口服葡萄糖及经腹腔注射葡萄糖小鼠实验中，可溶于n-丁醇的苦瓜非极性降糖成分均显示明显降糖作用，上述研究结果进一步提示，苦瓜提取物可不依赖于类胰岛素作用及抑制肠道葡萄糖吸收作用而通过直接促进胰岛素分泌（即通过类似磺酰腺类药物作用）降低血糖。目前，一般认为该机制是苦瓜降糖作用的主要机制之一。
2.2 类胰岛素作用
1977年，Marquis等发现臭苦瓜素对空腹大鼠的降糖作用与胰岛素相当。1981年Aahtar等通过观察苦瓜提取物不同极性成分对正常及四氧嘧啶致糖尿病家兔的降糖作用，推测苦瓜的降糖成分可能包括生物碱和类胰岛素两种类型的物质。同年，Khanna等从苦瓜果实、种子和组织中提取了一种降糖多肽、氨基酸分析显示其分子量约为11000（166个氨基酸残基），给予沙土鼠、Langurs和人皮下注射均显示有效降糖作用，并证明其有口服降糖活性。国内也有学者发现苦瓜素除直接促进胰岛素分泌外，还能与胰岛素受体，具有胰岛素作用，因此又称之为“植物胰岛素（P-insulin）”。有研究报道，国内奚光增等用苦瓜提取物研制的苦瓜降糖灵胶囊具有显著的降糖作用，可明显改善患者临床症状，适用于轻中度的糖尿病患者，包括1型和2型糖尿病[8]。
2.3抑制葡萄糖的肠道吸收
Matsuda等[9]研究结果显示，虽然木鳖皂苷（Momordin Ic）和齐墩果酸3-0-葡萄糖苷（oleanolic3cid 3-o-glucuronide）对口服葡萄糖的大鼠显示出剂量依赖性的抑制血糖升高作用，但对于正常大鼠和经腹腔给予葡萄糖的大鼠和四氧嘧啶致糖尿病大鼠的血糖水平却无显著影响，而且在体外实验中，二者均显示出浓度依赖性的抑制大鼠胃排空以及小肠摄取葡萄糖的作用。提示木鳖子皂苷和齐墩果酸3-0葡萄糖苷酸既无胰岛素样活性，也无刺激胰岛素释放活性，而可能是通过抑制葡萄糖从胃向小肠运输及抑制小肠刷状缘葡萄糖的转运系统来抑制葡萄糖的吸收。Mntsudn{10} 等进一步研究表明，木鳖皂苷可显著抑制1.5%羚甲基纤维素钠（导泄药）、葡萄糖、牛奶、和60%乙醇的胃排空，静注或腹腔内注射葡萄糖可增加其抑制羚甲基纤维素钠胃排空的作用，而经过四氧嘧啶和STZ（可降低交感神经系统活性）或胰岛素或辣椒素预处理则减弱该作用，且静注葡萄糖可减弱胰岛素的上述作用，果糖却不能，因而认为木鳖子皂甙抑制胃排空的作用与血糖有关，而且至少部分通过辣椒素敏感性的感觉神经及中枢神经系统发挥作用。
2.4 抑制肝脏糖异生，增加葡萄糖利用
Cerasee是苦瓜属植物的一种野生品种，在印度西部和美国中部作为一种茶治疗糖尿病。Bailey等将Cerasee水提取物浓缩后分别经腹腔给予正常小鼠及STZ致糖尿病小鼠，结果显示可改善正常小鼠的糖耐量，显著降低STZ致糖尿病小鼠的血糖，且血浆胰岛素的水平无显著改变，提示Cerasee可能通过胰腺外作用降低血糖。正常饲养的大鼠和STZ致糖尿病的大鼠（180-250g）空腹18h后，给予Coccinia coccnia indica叶子经60%乙醇提纯后制成的水悬浊液200mg/kg，90min后将大鼠处死，测定血糖、肝脏葡萄糖-6-磷酸酶、果糖-1、6-二磷酸酶和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PDH）和红细胞G6PDH。结果显示正常大鼠及STZ致糖尿病大鼠血糖水平分别降低23%、27%，STZ组大鼠肝脏葡萄糖-6-磷酸酶和果糖-1，6-二磷酸酶分别降低32%、30%，正常组分别为19%、20%，两组肝脏和红细胞的G6PDH活性均升高，苦瓜乙醇提取物也显示相似作用[11]，提示二者提取物一方面通过抑制糖异生的关键酶葡萄糖-6-磷酸酶和果糖-1，6-二磷酸酶抑制糖异生，另一方面通过激活G6PDH增强葡萄糖的旁路氧化，从而降低血糖。
Sarkar[4]等研究结果显示苦瓜果实的提取物可使正常饲养大鼠肝脏合成糖原的速度增加4～5倍。另外，骆静等[12]研究苦瓜醇提取物的降血糖作用的实验也显示苦瓜醇提取物可显著增加正常小鼠肝糖原的含量，并改善正常小鼠的糖耐量。
2.5 抗β细胞凋亡、促进β细胞更新或受损β细胞恢复的作用
Sitasawad 等[13]人研究了苦瓜浆汁对经STZ处理的小鼠胰腺、RIN细胞、分离的胰岛细胞的作用，实验结果均显示苦瓜浆汁可显著降低三者STZ所致的脂质过氧化作用；另外，它还可减少STZ诱导的RIN细胞凋亡，提示苦瓜可能通过抗细胞凋亡作用保护小鼠胰腺细胞、分离的胰岛细胞。Ahmcd等[14]研究了苦瓜汁治疗对STZ致糖尿病鼠胰腺α、β和δ细胞的作用，结果显示，苦瓜汁治疗组大鼠β细胞数量虽然明显低于正常对照组，但显著高于未治疗的糖尿病组；而α和β细胞数量不受苦瓜汁的影响，提示苦瓜汁在STZ致糖尿病鼠β细胞更新或促进部分受损β细胞恢复方面具有一定的作用。
3、其他作用
Raza[15]等研究了苦瓜提取物对糖尿病大鼠异生物素代谢和氧化应激的影响，结果显示，糖尿病大鼠的肝、肾及脑中依赖于CYP4A的月桂酸羟化增加35%～50%，CYP2E依赖性的肝苯胺的羟化增加了2倍，在肾和脑中CYP1A依赖性的ethoxycoumarin-o-deethylase活性增加90%-100%，氨基比林-N-脱甲基酶在肾脏中显著增加（80%），在肝和脑中活性却下降，NAPDH依赖性的脂质过氧化（LPO）在肾中增加77%，肝LDO降低，Wester印迹分析显示CYP1A1、CYP2E1、CYP4A1异构酶表达均增加。苦瓜汁饲养对上述酶的表达及活性的影响呈组织及异构酶特异性：大鼠肝脏GSH含量（65%）和谷胱甘肽-S-转移酶（GST）活性显著降低，在脑中GSH和GST活性显著增加（约2倍），在肾脏GST明显降低，GSH含量轻度增加。总之，苦瓜汁饲养可逆转慢性糖尿病对P450依赖性单氧酶活性及与GSH依赖性氧化应激相关的LPO和GST活性的影响，提示苦瓜对慢性糖尿病的治疗价格，包括1型糖尿病。
Singh等每日给予糖尿病大鼠口服苦瓜的丙酮提取物，发现大鼠血糖及胆固醇水平显著降低。冯桂琴应用复方苦瓜胶囊治疗2型糖尿病患者，结果显示复方苦瓜胶囊除了显著降低血糖、TC、TG、LDL-C水平外，升高HDL-C水平外同时还可明显降低全血比粘度、血浆比粘度、凝血因子I和全血还原比粘度等主要血流变学指示[6]。动物实验还发现α苦瓜素和β-苦瓜素有抗脂肪分解作用，木鳖子浸出液有降压作用。众所周知，高血压、脂代谢紊乱均是糖尿病大血管和微血管的独立危险因素，长期高血压、高血脂在糖尿病慢性并发症的形成中起着重要作用，脂肪分解引起脂肪酸水平升高可降低胰岛素敏感性，并可能影响β细胞的分泌功能。
另外，Srivastava等早在1987、1988年曾报道苦瓜提取物可延缓四氧嘧啶致糖尿病大鼠视网膜病变、白内障的发生。武长春等[16]观察苦瓜降糖灵胶囊降糖疗效时曾报道1例眼底出血患者，用其他药物无效，在服用苦瓜降糖灵胶囊1周后，眼底出血迅速好转，视力逐渐恢复。
结 语
糖尿病是由于胰岛素分泌或作用的缺陷，或两者同时存在而引起的，以慢性高血糖为特征的代谢紊乱综合症。高血糖、血脂紊乱、高血压及血流变学的异常改变等因素均为糖尿病慢性并发症发生发展的重要致病因素。而以上研究结果显示，虽然苦瓜属植物治疗糖尿病的机制尚无定论，需要进一步深入研究，但其药理活性显著，其含有的多种化学成分可通过多条途径降低血糖，并且具有逆转慢性糖尿病对P450依赖性单氧酶活性及与GSH依赖性氧化应激相关的LPO和GST活性的影响、改善脂代谢、降低血液粘度、降低血压及延缓糖尿病慢性并发症等多种作用，可用于1型和2型糖尿病的治疗。尤其是苦瓜，其根、茎、叶、花、果实和种子均可药用，除了显著降糖作用外，还有调节免疫、抗菌、抗病毒及抗肿瘤等作用，且含有16种氨基酸，包括全部8种人体必须氨基酸，具有高效低毒、来源广泛、取料容易等特点，极具进一步开发研究和推广使用的价值。
作者：山东青岛内分泌糖尿病研究所 姜宏卫 李长贵（博士）综述 董砚虎（教授）审校
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